ÿþLos avances en la inhibición farmacológica de las asics zapatillas corrientes ASIC individuales han contribuido en gran medida a nuestro conocimiento actual de los roles funcionales de este canal en fisiología, incluido el aprendizaje, la memoria y el condicionamiento del miedo, y en estados fisiopatológicos, que incluyen la neurodegeneración que acompaña al accidente cerebrovascular y la degeneración axonal en inflamación autoinmune. En 1981, Krishtal y Pidoplichko describieron por primera vez un receptor de H que transportaba corrientes de Na hacia adentro de las neuronas sensoriales de mamíferos [1, 2]. No fue sino hasta 1997 que el grupo de Lazdunski clonó un canal del cerebro de la rata que fue activado directamente por H y transportaba una corriente excitadora de Na [3].

Los ASIC se definen por su homología de secuencia; funcionalmente, algunos ASIC, como ASIC2b y ASIC4, no son sensibles al ácido [11 - 13] y no siempre se conoce la función de esas subunidades. ASIC2b contribuye a la detección de protones mediante la formación de canales heteroméricos con otros ASIC [11]; Sin embargo, la función de ASIC4 es desconocida zapatillas asics y la evidencia actual sugiere que no está involucrada en la detección de H [12]. Por otro lado, algunos miembros DEG / ENaC, que no pertenecen a la rama ASIC, son sensibles a H. Por ejemplo, el canal sensible al ácido, similar a la degenerina (ACD-1) de C. elegans, que está más estrechamente relacionado con las degenerinas, es inhibido asics gel lyte por la acidificación intra y extracelular [14].

Otra proteína de C. elegans con homología de secuencia con los canales DEG / ENaC se ha denominado ASIC-1 [15]. Dado que este canal no pertenece a la rama ASIC de la familia DEG / ENaC y no se ha descrito la expresión funcional, y mucho menos la sensibilidad H, este nombre es engañoso y la proteína debe renombrarse. Comenzaremos con una breve descripción de Las propiedades biofísicas de ASIC1a. Luego discutiremos los modelos actuales del mecanismo de activación de ASIC1a, revisaremos su farmacología y luego presentaremos brevemente lo que sabemos sobre las funciones fisiológicas de ASIC1a y sus implicaciones en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas.

La mayor parte de la asics mujer discusión será sobre ASIC1a homomérico; Sin embargo, se sabe que los heteómeros que contienen ASIC1a también median las corrientes legadas en muchas neuronas. En el SNC, el ASIC1a homomérico y el ASIC1a / 2a heteromérico son los principales ASIC [22 - 24]. En la mayoría de los estudios, el ASIC1a comienza a abrirse a pH 6,9 [3, 25]; la amplitud de la corriente luego aumenta con el aumento de las concentraciones de H hasta pH 6.0, donde la amplitud de la corriente ASIC comienza a saturarse. La curva de respuesta de concentración H puede ajustarse mediante una función de Hill y produce una activación semimáxima a pH 6.5 con un coeficiente de Hill de aproximadamente 3 [3, 25].

Por lo tanto, la columna vertebral de la marea pep se enfrentaría a la luz del filtro de selectividad y ayudaría a coordinar los iones permeables; Una situación similar se encuentra en el bucle P de los canales K. La entrada interior al poro ASIC está mucho menos caracterizada [66]. Sorprendentemente, el segundo TMD es idéntico entre ASIC1a y ASIC1b, aunque ASIC1a es permeable al Ca 2 mientras que ASIC1b no lo es [19]. La diferencia en la selectividad de Ca 2 se ha atribuido a los diferentes terminales N intracelulares [19], lo que sugiere que esta parte de la proteína ayuda a dar forma a la estructura del poro iónico, tal vez por efectos alostéricos de largo alcance.

Fue una gran sorpresa que el pollo ASIC cristalizara en unidades de dos trituradoras [20]. Dado que los asics nimbus cristales del ASIC funcional de pollo también contenían trímeros como unidad básica [73], es muy probable que los ASIC funcionales, y probablemente todos los canales DEG / ENaC funcionales, estén formados por tres subunidades. Mientras tanto, se ha confirmado una estructura trimérica para ASIC1a mediante imágenes de microscopía de fuerza atómica [74]. En resumen, la estructura cristalina del pollo ASIC1 proporciona una imagen invaluable de la intrincada estructura tridimensional del ECD y el poro iónico. Sugiere modelos para la permeabilidad iónica y la selectividad en estos canales y, como veremos, también sugiere modelos para la activación de H de ASIC.